ПУР

План управления рисками

Титульный лист Оглавление
1.     Обзорная информация по лекарственному препарату
Данная часть должна представлять административную информацию о ПУР, а также обзорную информацию по лекарственному препарату, на которое составляется ПУР.
Раздел должен включать:
1.1.    Информация об активном веществе:
а)   активное(ые) вещество(а);
б)   фармакотерапевтическая(ие) группа(ы) (код АТХ/АТС); в) название держателя регистрационного удостоверения;
г)   дата и страна первой регистрации в мире (если применимо); д) дата и страна, в которой было начато медицинское применение (если
применимо); е) количество лекарственных препаратов, которые включены в ПУР.
1.2.    Административная информация о ПУР:
а)   дата окончания сбора данных в рамках текущего ПУР; б) дата представления и номер версии;
в)   перечень всех частей и модулей ПУР с представлением информации о дате и версии ПУР, в рамках которого в последний раз (обновлялась и) представлялась часть/модуль.
1.3.    Информация для каждого лекарственного препарата, включенного в
ПУР:
а)   торговое(ые) наименование(ия) (включая зарегистрированные в других странах) ;
б)    краткое описание лекарственного препарата, включающее:
-        химический класс;
-        краткое описание механизма действия;
-        важная информация о его составе (например, происхождение активного вещества биологических лекарственных препаратов, соответствующих адьювантов для вакцин);
в)    показания:
-      одобренные (если применимо);
-      предлагаемые (если применимо);
г)    режим дозирования:
-      одобренный (если применимо);
-      предлагаемый (если применимо); д) лекарственные формы и
дозировка:
-      одобренная (если применимо);
-      предлагаемая (если применимо);
е)  общемировой регуляторный статус с разбивкой по странам (дата регистрации/отказа, дата размещения на рынке, текущий статус регистрации, пояснительные комментарии).

2.     Спецификация по безопасности
2.1.    Эпидемиология показаний по целевой популяции
Описание должно включать в себя оценку уровня заболеваемости, распространенности, смертности, распространенных в целевой популяции сопутствующих заболеваний и должно быть представлено со стратификацией по возрасту, полу и расовому и/или этническому происхождению. Различия в эпидемиологии в разных регионах также должны подвергаться оценке и описанию. Также должна быть представлена информация о важных сопутствующих заболеваниях целевой популяции и возможном влиянии лекарственного препарата на сопутствующую патологию. Включается информация о предполагаемом назначении лекарственного препарата, например, предназначено ли оно для профилактики заболеваний, для предотвращения некоторых серьезных исходов в связи с определенными заболеваниями или для торможения прогрессирования хронического заболевания. Должен также быть представлен краткий обзор места лекарственного препарата в терапевтическом арсенале лекарственных препаратов.
2.2.    Доклиническая часть
Данный модуль представляет собой резюме важных данных, полученных в результате доклинических исследований безопасности, включая:
а)   исследование токсичности;
б)   данные по общим фармакологическим свойствам;
в)   данные по реакциям взаимодействия лекарственного препарата;
г)    иные данные по токсичности.
Кроме того, должны быть описаны аспекты качества, в случае если они могут значимо отразиться на профиле безопасности лекарственного препарата.
Если лекарственный препарат предназначен для применения женщинами детородного возраста, в документе должны быть упомянуты данные о репродуктивной токсичности и влиянии на развитие плода, а также о последствиях использования лекарственного препарата у данной группы пациентов.
Остальные особые группы населения необходимо рассматривать в зависимости от утвержденных показаний и целевой популяции, а также от необходимости наличия конкретных доклинических данных.
2.3.    Воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований
В разделе должны быть представлены данные о пациентах, которые были включены в клинические исследования (на каких группах пациентов изучалось лекарственный препарат). Данные должны быть представлены в формате, удобном для анализа, например в форме таблиц/графиков. Объем исследуемой популяции должен быть подробно описан с указанием данных о количестве пациентов и временного промежутка, в течение которого пациенты подвергались воздействию лекарственного препарата. Данные по популяциям, включенным в клинические исследования, также должны быть стратифицированы в зависимости от типа исследования. Стратификация популяционных подгрупп в случаях, включает в себя:
а)   возраст и пол;
б)   показания;
в)   дозировка;
г)    расовое происхождение.
Должна быть представлена информация (при наличии) об изучении воздействия на отдельные популяционные группы. Также должна быть указана степень тяжести нарушения функции почек, печени или сердечно­сосудистой системы, а также и генетического полиморфизма.
Если ПУР представляется вместе с заявлением на внесение нового показания, отдельно в начале раздела, а также в сводных таблицах, должны быть представлены данные по новой лекарственной форме или способу введения, данные клинических испытаний, специфичные для данного показания.
2.4.    Популяции, не изученные в ходе клинических исследований
В данном разделе представляется информация о том, какие подгруппы пациентов целевых популяций не были изучены или были изучены лишь в ограниченной степени в пределах групп пациентов, включенных в клинические исследования.
Выводы о возможности прогнозирования безопасности для целевых популяций должны основываться на точной и подробной оценке ограничений имеющихся данных клинических исследований либо их отсутствии для каких- либо подгрупп.
Также должна излагаться информация об ограничениях клинической базы данных в   отношении выявления нежелательных реакций по причине:
а)   количества включенных в исследования пациентов;
б)   кумулятивного воздействия;
в)   длительности применения.
Если отсутствующая информация может представлять серьезный риск для целевых популяций, это должно быть включено в п. 2.8.
Рассматриваемые особо группы пациентов должны включать:
а)  Педиатрическую популяцию от рождения и до 18 лет с учетом различных возрастных категорий.
б)  Пожилых пациентов, старше 65 лет. Необходимо проводить оценку влияния сопутствующей патологии или нарушения функций органов. Следует оценить необходимость проведения лабораторного скрининга в плановом порядке при назначении лекарственного препарата пациентам в данной подгруппе пациентов.
в)   Беременных или кормящих женщин.
г)   Пациентов с нарушениями функции печени.
д)   Пациентов с нарушениями функции почек.
е)   Пациентов с прочими значимыми сопутствующими заболеваниями.
ж)    Пациентов, степень тяжести заболевания которых отличается от изученной в ходе клинических испытаний.
з) Подгрупп пациентов, являющихся носителями известного и релевантного генетического полиморфизма. Должна быть рассмотрена степень фармакогенетического влияния, применение у пациентов с неизвестными или различными генотипами, последствия использования генетических биомаркеров в целевой группе пациентов.
и)    Пациенты различного расового и/или этнического происхождения.
2.5.   Пострегистрационный опыт применения
В данном разделе должна быть представлена информация о количестве пациентов, которым на пострегистрационном этапе применения назначался лекарственный препарат; особенностях применения в пострегистрационной медицинской практике, включая применение у особых групп пациентов, указанных в п. 2.4., о количестве пациентов, включенных в наблюдательные исследования, в ходе которых были собраны данные о безопасности и приняты регуляторные меры для приведения информации о безопасности лекарственных препаратов в соответствие с имеющимися данными.
2.5.1.  Регуляторные действия и действия держателя регистрационного удостоверения, связанные с безопасностью лекарственного препарата
Указываются все регуляторные действия на любом рынке (в том числе, предпринятые по инициативе держателя регистрационного удостоверения), предпринятые в связи с выявленными проблемами по безопасности лекарственного препарата. Этот перечень должен содержать перечисление и описание предпринятых регуляторных действий с указанием страны и даты.
2.5.2.  Результаты пострегистрационного применения, полученные не в ходе клинических исследований
Представляются совокупные данные по количеству пациентов, подвергшихся воздействию на пострегистрационном этапе. Необходимо сделать количественную и дифференцированную оценку воздействия с использованием обоснованной методики расчета исходя из особенностей применения и целевых популяций.
Для лекарственных препаратов, применяемых по различным показаниям, в разных режимах дозирования, с различными путями введения расчет воздействия должен быть сделан отдельно по каждому из критериев стратификации.
2.5.3.   Результаты пострегистрационного опыта применения у групп пациентов, не изученных в ходе клинических исследований
Если пострегистрационное применение лекарственного препарата было зафиксировано у особых групп пациентов, указанных в п. 2.4., должна быть представлена оценка числа пациентов, подвергшихся воздействию, и метод расчета вне зависимости от того, использовался ли лекарственный препарат по утвержденным показаниям или вне утвержденных показаний к применению.
Также должна быть представлена информация о возможном изменении профиля эффективности и профиля безопасности лекарственного препарата в отношении этих особых групп пациентов по сравнению с остальной частью целевой популяции.
2.5.4.   Утвержденные показания к применению и фактическое применение
В данном разделе должны быть приведены конкретные данные о том, каким образом фактическое применение в медицинской практике отличалось от прогнозируемого   применения, и от одобренных показаний и противопоказаний к применению (использование вне утвержденных показаний к применению).
Применение не в соответствии с утвержденными показаниями включает, помимо прочего, неодобренное применение у педиатрических пациентов различных возрастных категорий, а также применение по не утвержденным в инструкции по медицинскому применению показаниям в случаях, если это применение происходит не в рамках клинического исследования/испытания.
2.5.5.   Применение в ходе эпидемиологических исследований
Должен быть приведен перечень эпидемиологических исследований,
которые включают сбор и оценку данных по безопасности. Если исследование было опубликовано, то должна присутствовать ссылка на публикацию.
2.6.   Дополнительные требования к спецификации по безопасности
2.6.1.   Потенциальный риск передозировки
Данный раздел содержит информацию о лекарственных препаратах с узким терапевтическим интервалом или лекарственные препараты, которые могут вызвать обширные дозозависимые токсические реакции и/или в отношении которых существует высокий риск преднамеренной передозировки у целевой популяции.
2.6.2.   Потенциальный риск передачи инфекционных агентов
Владелец регистрационного удостоверения должен сделать оценку
потенциального риска передачи инфекционных агентов. Это может быть связано с характером производственного процесса или используемыми материалами. Что касается вакцин, то необходимо рассмотреть любой потенциальный риск передачи живого вируса.
2.6.3.   Потенциальный риск злоупотребления и использования в незаконных целях
Должна быть приведена оценка потенциального риска злоупотребления и использования в незаконных целях. При необходимости в плане управления рисками необходимо рассмотреть меры по ограничению подобных действий.
2.6.4.  Потенциальный риск возникновения ошибок при применении (назначении) лекарственных препаратов
Должна быть оценена возможность возникновения ошибок при применении (назначении) лекарственных препаратов. Должны учитываться: наименование, характеристики формы выпуска, инструкции по медицинскому применению и маркировка.
В случае наличия форм с различной дозировкой лекарственного препарата оценивается достаточность визуальной (или физической) дифференциации между лекарственными препаратами с различными дозировками и между лекарственными препаратами, как правило назначаемыми или принимаемыми одновременно. В случае, если на рынке имеются другие лекарственные препараты с тем же действующим веществом, для которых не была подтверждена биоэквивалентность, должны быть предложены меры предупреждения медицинских ошибок и минимизации риска.
Ошибки при приеме лекарственного препарата, выявленные в ходе разработки продукта, включая клинические исследования, должны быть проанализированы, а также должна быть представлена информация о самих ошибках, их потенциальных причинах и способах их устранения.
В случае, если в ходе пострегистрационного периода были выявлены нежелательные реакции, явившиеся результатом медицинских ошибок, данная тема должна быть проанализирована и предложены пути минимизации ошибок.
Если лекарственный препарат должен применяться вместе с медицинским устройством (встроенным или нет), необходимо рассмотреть все факторы опасности, которые могут представлять риск для пациента (неисправности медицинского устройства).
2.6.5.   Особые аспекты применения в педиатрии
В данном подразделе рассматриваются аспекты использования лекарственных препаратов в педиатрии, не указанные в п. 2.4.
а)  Проблемы, выявленные в плане педиатрических исследований
В подразделе указываются любые рекомендации по длительному последующему мониторингу безопасности и эффективности при применении у пациентов педиатрической популяции. В случае, если данный аспект более не является предметом опасений по безопасности, должно быть дано соответствующее объяснение и обоснование.
б)  Потенциал для педиатрического использования вне утвержденных показаний к применению
Следует оценить риск применения лекарственного препарата вне утвержденных показаний к применению у педиатрической популяции либо какой-либо ее части, в случае если нозология, являющаяся одобренным показанием применения лекарственного препарата, также встречается и в педиатрической популяции, но применение у последней не является
одобренным. Все возможные фактические направления применения лекарственного препарата следует отразить в п. 2.5.2. и п. 2.5.3.
2.6.6.    Прогнозируемое пострегистрационное использование
Держатель регистрационного удостоверения должен представить подробную информацию о прогнозируемом направлении применения, предполагаемом применении пациентами лекарственного препарата с течением времени, положении лекарственного препарата в терапевтическом арсенале.
Необходимо привести оценку потенциала для применения лекарственного препарата вне утвержденных показаний к применению.
2.7.    Идентифицированные и потенциальные риски
Приводится информация о важных идентифицированных и потенциальных рисках, связанных с использованием лекарственного препарата, включая информацию о выявленных и потенциальных нежелательных реакциях, выявленном и потенциальном взаимодействии с другими лекарственными препаратами, продуктами питания и другими веществами, а также о фармакологических классовых эффектах.
2.7.1.    Новые идентифицированные риски
Должны быть перечислены и подробно оценены проблемы безопасности, выявленные со времени последнего представления ПУР.
Должен быть указан причинный фактор проблемы безопасности; информация о том, является ли данный аспект риска важным идентифицированным или важным потенциальным риском; приводится обоснование по возможным необходимым мерам минимизации рисков или новым специальным исследованиям/испытаниям по данному аспекту риска.
2.7.2.   Подробная информация о важных идентифицированных и важных потенциальных рисках
Представляется информация о любом риске, который должен/может быть включен в противопоказания или предупреждения и меры предосторожности инструкции по медицинскому применению, а также информация о взаимодействиях лекарственных препаратов, которые могут иметь клиническое значение и фармакологические классовые эффекты.
Данные о рисках должны включать в себя следующее:
а)   частота;
б)   воздействие на здоровье населения;
в)   воздействие на отдельного пациента;
г)    факторы риска;
д)   предотвратимость;
е)   возможный механизм развития;
ж)    источник данных и уровень доказательности.
2.7.3.         Идентифицированные и потенциальные взаимодействия, включающие взаимодействия с другими лекарственными препаратами и продуктами питания
Идентифицированные и потенциальные фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия должны быть рассмотрены в отношении как схем лечения по одобренным показаниям к применению, так и в отношении наиболее часто используемых в целевой популяции лекарственных препаратов.
Взаимодействия, являющиеся клинически важными, необходимо включить в п. 2.7.2.
2.7.4.    Фармакологические классовые эффекты
Должны быть приведена характеристика и оценка рисков, свойственных для фармакологического класса.
2.8.     Обобщенная информация по проблемам по безопасности
Приводится обобщенная информация по определяемым проблемам безопасности:
а)   важный идентифицированный риск;
б)    важный потенциальный риск;
в)    важная отсутствующая информация.

3.      План по фармаконадзору
Должно быть приведено описание того, каким образом держатель регистрационного удостоверения планирует далее выявлять и/или характеризовать риски, указанные в требованиях безопасности. Должны быть указаны, планируемые держателем регистрационного удостоверения меры по фармаконадзору, в отношении каждой проблемы безопасности.
Данное описание должно предусматривать следующие цели:
а)   выявление новых проблем безопасности;
б)   дальнейшую характеристику известных проблем по безопасности, включая определение факторов риска;
в)   исследование действительного наличия потенциальных проблем по безопасности;
г)    определение методов получения важной отсутствующей информации.
3.1.     Рутинные мероприятия по фармаконадзору
Рутинные мероприятия по фармаконадзору представляют собой комплекс мероприятий, регулярно проводимых держателем регистрационного удостоверения с целью обеспечения выполнения требований законодательства Российской федерации в области фармаконадзора.
3.2.     Дополнительные мероприятия по фармаконадзору
Держатель регистрационного удостоверения должен включить сюда все исследования, направленные на изучение проблем безопасности, а также исследования, которые могут предоставить полезную информацию о безопасности лекарственного препарата. Сюда включаются пострегистрационные исследования безопасности, исследования в области фармакоэпидемиологии, фармакокинетические исследования, клинические исследования или дополнительные доклинические исследования.
Протоколы исследований, а также резюме отчетов по результатам исследований в рамках плана по фармаконадзору должны быть представлены в приложениях к ПУР.
3.3.          Планы действий по дополнительным требованиями по
фармаконадзору в отношении проблем по безопасности
План действий в отношении каждой проблемы по безопасности должен быть представлен в соответствии со следующей структурой:
а)   проблема по безопасности;
б)    цель предлагаемого действия;
в)    предлагаемое действие;
г)    основные этапы оценки и отчетности.
3.4.         Сводная таблица по дополнительным мероприятиям по фармаконадзору
В данном разделе должна быть представлена сводная таблица всех дополнительных   мероприятий по фармаконадзору, включая планируемые даты этапов их выполнения.

4.      План пострегистрационных исследований эффективности
Требования к пострегистрационным исследованиям по безопасности относятся исключительно к одобренным показаниям, но не к исследованиям, занимающимся изучением дополнительных, не одобренных показаний.
4.1.     Представление данных об эффективности
Приводится краткая оценка необходимости проведения дальнейших пострегистрационных исследований эффективности по следующим аспектам:
а)   применимость данных об эффективности для всех пациентов в целевой популяции;
б)   факторы, которые могут повлиять на эффективность лекарственного препарата в повседневной медицинской практике;
в)    вариабельность терапевтического эффекта в субпопуляциях.
Проекты протоколов для планируемых клинических исследований
включаются в Приложение 7.

5.      Меры минимизации рисков
План минимизации рисков должен включать подробную информацию о мероприятиях по минимизации рисков, которые будут предприняты с целью уменьшения рисков, связанных с каждой из установленных проблем по безопасности.
5.1.     Рутинные меры минимизация рисков
Рутинные меры минимизации рисков включают в себя мероприятия, которые проводятся в отношении каждого лекарственного препарата. Рутинные меры распространяются на:
•                    инструкцию по медицинскому применению;
•                    маркировку;
•                    листок-вкладыш/информацию для пациента;
•                    размер упаковки;
•                    регуляторный статус лекарственного препарата.
5.2.     Дополнительные мероприятия по минимизации рисков
Дополнительные мероприятия по минимизации рисков должны быть
предусмотрены, когда рутинные мероприятия являются недостаточными для обеспечения безопасного и эффективного использования лекарственного препарата.
5.3.     Формат плана минимизации рисков
В данном разделе должна быть рассмотрена каждая проблема по безопасности, определенная в спецификации по безопасности, в соответствии со следующими аспектами:
а)   описание проблемы по безопасности;
б)    цель предложенного действия;
в)    рутинные меры минимизации рисков;
г)    дополнительные мероприятия по минимизации рисков (если необходимо), задачи по каждому дополнительному мероприятию и обоснование необходимости;
д)   способ оценки эффективности мероприятий по минимизации рисков с точки зрения достижения поставленных целей;
е)   цель минимизации рисков, т.е. каковы критерии оценки успешности принятых мер;
ж)    основные этапы оценки и отчетности.
5.4.     Обновления плана минимизации рисков
Должна быть приведена оценка выполняемых рутинных и/или дополнительных мероприятий по минимизации рисков. В рамках данной критической оценки держателем регистрационного удостоверения должны быть оценены факторы, способствующие достижению поставленных целей по минимизации риска, либо приводящие к низкому уровню эффективности проводимых мероприятий.
5.5.     Оценка эффективности мероприятий по минимизации рисков
Должна быть приведена критическая оценка действий, направленных на
предотвращение развития нежелательных реакций, снижение частоты развития или степени тяжести нежелательных реакций, а также минимизацию неблагоприятных последствий воздействия на пациента при развитии нежелательной реакции на лекарственный препарат. В случае выявления неэффективности конкретной стратегии по минимизации рисков, необходимо разработать и внедрить альтернативные мероприятия.

6.      Резюме плана минимизации рисков
Данный раздел должен содержать обобщенную информацию, основанную на п.п. 2.1.; 2.8.; 4.; 5.:
а)   обзор эпидемиологии заболеваний;
б)    обобщенные данные по оценке эффективности;
в)    обобщенная информация по проблемам по безопасности;
г)    таблицы:
-     обобщенная информация по мероприятиям по минимизации рисков в отношении каждой из проблем по безопасности;
-      план пострегистрационного развития (в отношении безопасности и эффективности), включающий детальное описание и объяснение по всем мероприятиям, являющимся условиями получения регистрационного удостоверения.

7.      Приложения План управления рисками должен содержать следующие приложения

Приложение 1:	Текущая версия (или предлагаемая, если лекарственный препарат не зарегистрирован) инструкции по медицинскому применению и листка-вкладыша
Приложение 2:	Краткий обзор выполняемых и завершенных программ клинических исследований
Приложение 3:	Краткий обзор выполняемых и завершенных программ фармакоэпидемиологических исследований
Приложение 4:	Протоколы предлагаемых и проводимых исследований по п. 3.
Приложение 5:	Специальные формы последующего наблюдения за нежелательными реакциями
Приложение 6:	Протоколы предлагаемых и проводимых исследований по п. 4.
Приложение 7:	Новые доступные отчеты об исследованиях
Приложение 8:	Подробная информация о предложенных дополнительных мероприятиях по минимизации рисков (если применимо)
Приложение 9:	Другие вспомогательные данные (включая ссылочный материал)